低氧诱导因子1α 与低氧相关疾病信号通路的关(7)

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0 引言 Introduction1992 年，SEMENZA 和WANG 首次提出了低氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)的概念[1]，而2019 年诺贝尔奖生理学奖的揭示则是将HIF 的研究引到了舞台中央，其中HIF-1α最受瞩目，定位在14 号染色体的q21-q24 区，由826 个氨基酸组成[2]。HIF-1α 的N 端有一个与HIF 反应原件核心DNA 结合的bHLH域，与下游PAS域共同构成HIF-1α的氧张力感受区[3]，HIF-1α 还包括起调节转录作用的C 端反式激活结构域(TAD-C)、起激活转录作用的N 端反式激活结构域(TAD-N)和富含Pro/Ser/Thr 的氧依赖降解结构域(ODDD)[4]。大量研究证明，低氧是各种病症中常见的生理和病理反应过程，会导致PI3K/Akt/mTOR、MAPK、JAK/STAT、TGF-β/Smad、NF-κB、Notch 等 信号通路的调控发生变化[5-10]，从而影响细胞周期、形态结构、代谢、增殖、分化、自噬、凋亡等方面，成为一种潜在的环境死亡因子。这些低氧信号通路的变化是否与HIF-1α 有关？是值得深思还未见报道的问题。1 资料和方法 Data and 文献检索和筛选要求应用计算机检索2000 至2019 年PubMed、Medline 数据库，以及 2011 至 2019 年中国知网、万方数据库发表的相关文献，检索关键词为“hypoxia inducible factor 1α，signal pathway”“低氧诱导因子1α，信号通?文献筛选标准纳入标准：HIF-1 与低氧环境下信号通路相关的文章。排除标准：只有HIF-1 或者只有信号通路表达的文章 质量评估及数据的提取经资料收集者互相评估纳入文献的有效性和适用性，通过阅读文题和摘要进行初步筛选；排除中英文文献重复性研究，以及内容不相关的文献，最后纳入62 篇文献进行综述。2 结果 HIF-1α 与经典PHDs/HIF-1α/pVHL 通路HIF-1α 几乎在所有哺乳动物细胞内都表达，但却基本不能在常氧细胞内观察到，这是因为在氧气正常存在的情况下，脯氨酸羟化酶(PHDs)将HIF-1α 的第564 位和第402 位脯氨酸羟基化，同时ODDD域与肿瘤抑制蛋白(pVHL)结合，并与募集的多种泛素蛋白结合共同组成泛素连接蛋白酶复合体，作用于HIF-1α 亚基并使之降解。常氧时在细胞内还存在另外一种阻碍HIF-1α 作用的因子，即HIF-1 抑制因子(FIH-1)。FIH-1 使HIF-1α C 端反式激活结构域第803 位天冬氨酸残基羟基化，从而阻止了HIF-1α与CBP/P300 的结合[3]，使下游靶基因不能表达。当细胞低氧时，HIF-1α 进入核内与稳定存在于核内的HIF-1β 结合，构成异源二聚体形式的HIF-1，并结合到基因的低氧反应原件HRE 上诱导靶基因表达，影响下游因子，这一过程依赖于转录激活辅助因子(CBP/P300)。HIF 的激活影响下游一系列因子活动，包括促红细胞生成素、血管内皮生长因子、活性氧等因子，调节无氧糖酵解和氧化磷酸化过程[11]，在细胞的各种生命活动中发挥重要作?HIF-1α 与其他低氧相关信号通路2.2.1 HIF-1α 与PI3K/Akt/mTOR 通路 膜磷脂肌醇被磷脂酰肌醇-3 激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)磷酸化而激活，生成3，4 二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate，PI-3,4P2) 及3，4，5 三 磷 酸 磷 脂 酰 肌 醇(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PI-3,4,5P3)， 与Akt结合后定位到质膜上，使后者充分磷酸化后完全激活，启动下游底物哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白( mammalian target of rapamycin，mTOR)的翻译过程。作为细胞中经典的再灌注损伤救援激酶信号之一，PI3K/Akt/mTOR 通路在细胞内广泛存在，参与细胞增殖分化、代谢、炎症和保护过程[12]，并与促进细胞凋亡、改变组织重塑和转移等相关的信号有关[13]。已有研究表明，PI3K/Akt 途径主要通过增强HIF-1α mRNA 的蛋白质翻译过程增加HIF-1α 蛋白质水平，这种方式被证明是依赖或独立于下游mTOR[14]。SEGUELLA 等[15]在S100B 蛋白以及S100B 蛋白阻断剂存在的情况下研究Akt、mTOR、HIF-1α 等分子蛋白在人结肠癌Caco-2 细胞中的表达，证明S100B 可以激活Akt/mTOR/HIF-1α 信号通路引起血管生成炎症级联，上调血管内皮生长因子及其受体，刺激细胞增殖和血管生成递质的释放，见图1。TONG 等[16]在多发性骨髓瘤细胞中研究发现长非编码RNA(LncRNAs) DARS-AS1 的表达水平与HIF-1α 的表达水平呈正相关，且HIF-1α 蛋白表达水平反过来受DARS-AS1 的调控。随后他们在DARS-AS1 的启动子区域发现了2 种可能的HRE 区域，并用芯片验证了HIF-1 与预测的这2 个区域结合，同时他们发现 DARS-AS1 在低氧环境下通过RNA 结合蛋白(RBM39)调节mTOR 信号传导，以此推测DARS-AS1 通过抑制mTOR 途径来抑制HIF-1α 的翻译。LEE 等[17]在研究O-环磷酰肌酐-1-磷酸(cP1P)对骨髓间充质干细胞治疗潜力的影响及其调控机制的过程中，发现由cP1P 触发的mTOR 信号通路通过S6K1 途径调节HIF-1α 的翻译，同时cP1P 触发的mTOR 途径诱导双耳D 同源蛋白1表达，导致HIF-1α 核转位。他们认为cP1P 通过mTOR 依赖性HIF-1α的翻译和核转位增强了骨髓间充质干细胞的治疗潜力。SHI 等[18]以阻塞性黄疸大鼠为研究对象，观察右美托咪啶对其肺损伤的影响机制，发现右美托咪啶通过PI3K/Akt/HIF-1α信号通路减轻阻塞性黄疸大鼠肺损伤。PEI-YUAN 等[19]将受体酪氨酸激酶AXL 过表达慢病毒转染EAhy926 细胞用R428 处理，通过分析各种信号分子的激活情况，确定了AXL 在低氧高糖条件下通过PI3K/Akt/mTOR/p70S6K 依赖性方式调节HIF-1α 表达。以上各种研究结果表明，HIF-1α 在低氧环境下确实受PI3K/Akt 信号通路调控，从而导致下游分子表达水平升高或降低，而这种调控是否依赖于mTOR 还有待证实。图1 ｜S100B 蛋白通过RAGE/PACK/mTOR 途径促进人结肠腺癌细胞Caco-2 增殖和血管生成递质的释放[15]图注：S100B 对Caco-2 细胞的影响。A：S100B 与RAGE 受体相互作用，下游激活p38/Akt 信号通路，促进细胞增殖，促进细胞迁移和血管生成；B：S100BmAb、RAGE 特异性抗体和p38/Akt 抑制剂SB 均可阻断S100B 的作用，从而显著抑制体外血管生成和细胞侵袭2.2.2 HIF-1α 与MAPK 通路 目前已发现的MAPK 通路家族除了细胞外信号调控的蛋白激酶(ERK)，还有P38 MAPK、c-Jun N 端激酶(JNK)和ERK5/BMK1。Ras/Raf/MEK/ERK 通路是MAPK 信号通路的主要途径，也是目前研究相对较清楚的通路。Ras 将Raf 募集到质膜上，并将其激活，Raf 随后激活MEK，MEK 又激活ERK。ERK 的激活使下游其他蛋白激酶和核中部分基因调节蛋白磷酸化，使基因表达和蛋白质活性发生改变。细胞的增殖分化和生长发育等病理生理过程离不开Ras/Raf/MEK/ERK 通路，JNK 通路作为细胞的重要调节靶点在细胞凋亡过程中发挥不容忽视的作用，P38 MAPK 是细胞转录因子合成、骨架识别和转录调节过程中的重要因子，而ERK5/BMK1 则对血管生成和肿瘤增殖分化过程有决定性影响[20]。万军等[21]研究人员证明Akt1、ERK1/2 和HIF-1α 均在肺癌组织中高表达，且3 者具有明显相关性，都与肺癌分化程度、淋巴结转移及TNM 分期有关，并推断HIF-1α 可能是ERK1/2 的主要下游调节成员之一。已有研究表明ERK1/2 通过介导HIF-1α 磷酸化来调节HIF-1α 转录活性，其过程涉及2个丝氨酸残基的修饰和核输出信号(NES)的掩盖，都在被称为ERK 靶向域(ETD)内完成。ETD 变体的过度表达，包括野生型、磷酸化(SE)、磷酸缺乏(SA)形式或无NES(IA)突变体形式。KARAGIOTA 等[22]将ETD 与HIV-TAT 序列融合成TAT-ETD肽添加到Huh7 细胞的培养基中，发现除ETD-SA 以外，其他型ETD 都聚集在细胞核内，导致内源性HIF-1α 在向细胞质定位的过程中出现错误，从而显著抑制了HIF-1 的活动和靶点表达。WU 等[23]通过HIF-1α 调节TET1 和TET3 的表达，协同作用TNFα-p38-MAPK 通路，导致乳腺肿瘤起始细胞特性，在乳腺癌的发展进程中发挥重要作用。KOLIBABKA 等[24]建立了氧诱导的视网膜病变动物模型，并给予皮下注射雷纳格力丁，发现血管内皮生长因子和HIF-1α 的表达增加，并且雷纳格力丁通过抑制血管内皮生长因子诱导的MAPK/ERK 途径发挥抗血管生成的作用，保留对糖尿病视网膜病变患者潜在的益处。TALWAR 等[25]通过在RAW264.7 细胞中过表达MEK2蛋白进行功能获得实验，并研究了MEK1 和MEK2 双次和三次突变对ERK 磷酸化、HIF-1α 表达和IL-1β 产生的作用，发现了MEK2 独立于ERK 激活反比例调节HIF-1α 和IL-1β 的表达，且MEK2 通过调节HIF-1α 的表达产生IL-1β 来响应TLR4的激活。GONG 等[26]证明香草酸在人结肠癌HCT116 细胞中通过抑制mTOR/p70S6K/4E-bp1 和raf/mek/erk 途径降低HIF-1α 蛋白合成，并阻断细胞周期进程于G1期，抑制人结肠癌HCT116 细胞的增殖，从而起到抑制肿瘤血管生成的作用。在某些研究中，HIF-1α 与MAPK 表现为协同作用，同时受ERK 激活；而在另一些研究中，HIF-1α 的表达却受到ERK 信号通路的抑制，且MEK2 确实被证实独立于ERK 反比例调节HIF-1α 的表达。MAPK 对HIF-1α 的调节作用到底是促进还是抑制，还需要大量实验来证实，但毋庸置疑的是，HIF-1α 确实存在受MAPK 信号通路调节的情?HIF-1α 与JAK/STAT 通 路 JAK 家 族 由JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2 亚型组成，而STAT 家族则由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 及STAT6 亚 型 组 成。STAT 蛋白被JAK 激酶募集到受体磷酸位点上并激活后，与受体分离形成STAT-STAT 二聚体进入核内，调控靶基因表达。JAK/STAT通路通过介导细胞增殖分化、免疫调节、凋亡等过程的精细调控维持着内环境的稳态。当JAK/STAT 通路在病理过程中失控，反而会促进一系列疾病的发生和发展，包括各种炎性疾病、实体肿瘤和白血病[27]。蒲霞等[28]通过研究推测低氧可能通过JAK/STAT1 信号通路诱导肾小管上皮细胞发生表型化，从而促进肾间质纤维化的发展。JACOBSSON 等[29]研究发现JAK/STAT 相关因子无论在乳腺癌雌激素受体阳性低氧细胞还是雌激素受体阴性低氧细胞中都显著过量表达，而IL-6/JAK2/STAT3 轴则在雌激素受体阴性低氧细胞行为中特别重要。已有研究表明低氧条件下STAT1 可被HIF-1 激活[30]。ZHANG 等[31]模拟低氧条件(体积分数为1%O2)，并使用慢病毒在U251 细胞和U373 细胞中过表达STAT1，进行一系列功能实验，阐明了STAT1 过表达通过抑制HIF-1α 活性部分影响脑胶质瘤细胞中血管内皮生长因子A 的表达，从而抑制血管生成。COULIBABY 等[32]将数学建模与实验室分析相结合，并模拟缺氧和炎症的条件，结果显示在白细胞介素15 刺激的NK 细胞中，STAT3 是HIF-1α 富集的重要调节因子，以此推测在癌症治疗中STAT3 的抑制效应可能在于减少NK 细胞中依赖白细胞介素15 富集的HIF-1α。林建国等[33]对JAK2/STAT3/HIF-1α 信号通路与脑卒中的关系进行了详细的阐述。他们通过查阅总结资料，发现JAK2/STAT3/HIF-1α 信号通路的激活或抑制对脑缺血再灌注的影响是复杂的，并不仅仅是单一的保护或损害作用，并提出将脑卒中的急性期和康复期分阶段研究，分别给予JAK2/STAT3/HIF-1α 通路抑制和激活干预，从而更好地应对脑缺血再灌注疾病的预后和康复。另外一方面，PARK 等[34]证明了人胶质瘤细胞中STAT6 的下调会反过来激活mTOR 信号通路，从而促进缺氧条件下HIF-1α 蛋白的合成；而恢复STAT6 将抑制HIF-1α 蛋白的合成，并诱导STAT6 调节的免疫反应和凋亡。以上结果表明，STAT 家族不同成员对HIF-1α 的作用并不一致，且同一成员对HIF-1α 的作用在时间上也表现出一定的差异性。目前关于STAT 与HIF-1α 的关系研究并不十分全面，因此若想深入了解两者关系，必须加大这方面的实验?HIF-1α 与TGF-β/Smad 通 路 转 化 生 长 因 子β(transforming growth factor β，TGF-β)至少包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5 这5 种亚型。TGF-β 作为细胞活性多功能的调节因子，广泛参与胚胎发育，影响细胞增殖和分化，且通过诱导肿瘤上皮间质化调节肿瘤的发生发展和迁移过程。TGF 可使一些上皮细胞停止在G1期，表现为增殖抑制，从而对各种肿瘤细胞和上皮细胞等细胞的增殖活动进行负性调控。Smad 是TGF-β 受体途径的下游转录因子，有受体调节Smad(receptor-regulated Smad，R-Smad)、辅Smad(-co-Smad)和抑制性Smad(inhibitory Smad，I-smad)3 种类型。激活的TGF-β 受体使下游的R-Smad(Smad3 或Smad4)磷酸化。磷酸化的R-Smad 与未磷酸化的co-Smad 和核输入蛋白β(Imp-β)形成一个大的复合物，进入核内发挥作用。有研究表明肿瘤源性TGF-β 信号转导与癌症恶病质患者的纤维化有关[35]。徐荣伟等[36]通过检测TGF-β1、HIF-1α和VEGF 在100 例大肠癌及癌旁组织中的表达，发现3 者在大肠癌组织中的表达明显高于癌旁组织，且3 者呈正相关。LEI 等[37]研究发现HIF-1α 激活TGF-β/Smad 信号通路，诱导和刺激血管内皮生长因子的表达，从而导致异常的血管增生，促进瘢痕疙瘩的形成。LIU 等[38]表示TGF-β 可以在非低氧条件下诱导牙周膜干细胞中的HIF-1α 稳定，HIF-1α 反过来又可以负调节牙周膜干细胞中的TGF-β/Smad3 信号通路。此外，他们还发现HIF-1α 是通过降低TGF-β mRNA 和蛋白的表达以及减少Smad3 磷酸化来干扰TGF-β/Smad 的信号转导。在另一项研究中，YOSHIMOTO 等[39]发现缺氧诱导的HIF-1α 在牙成釉细胞瘤中的上皮间质转化过程中起关键作用，而上皮间质转化这一过程依赖于TGF-β 信号分子。ROSELL-GARCíA 等[40]研究人员通过缺失作图和诱变分析确定了人PLOD2 基因启动子上HIF 和Smad 蛋白的特异性结合位点，还揭示了HIF 信号在Smad 信号途径中起主要作用，完整的HIF 位点对于TGF-β1 发挥作用是必需的。这些研究证明TGF-β 信号通路在介导细胞增殖和分化的过程中受HIF-1α 调控，而低氧环境下TGF-β 与HIF-1α 是否相互影响以及如何影响，这都需要更多实验和研究 HIF-1α 与NF-κB 通 路 NF-κB 家 族 的 成 员 包 括NF-κB1(p50)、NF-κB2(p52)、RelA(p65)、RelB 和cRel 这5 种。NF-κB 常以p65/p50 这样的二聚体形式稳定存在于细胞内。静止状态下NF-κB 与抑制蛋白I-κB 绑定在一起，抑制NF-κB活性。当I-κB 激酶存在时并作用于I-κB 使之磷酸化后降解，NF-κB 的抑制作用被解除，即可进入核内进行转位。NF-κB家族的各个成员分别在淋巴器官、淋巴结结构中发挥作用，调节细胞免疫功能[41]。当NF-κB 信号通路失控，机体的平衡遭到破坏，就会引起各种炎症和肿瘤疾病[42]。完整的NF-κB 途径是低氧时炎症基因表达所必需的，而HIF-1α 和NF-κB 信号之间高度依赖[43]。已有报道指出，活化的NF-κB 在时间上调节HIF-1α 的表达，p65、p50 可以直接与HIF-1α 启动子结合，促进HIF-1α 的转录[44]。符智慧课题组[45]研究表明脂多糖在低氧条件下可通过NF-κB 活化诱导RAW264.7 细胞的HIF-1α 表达，且应用NF-κB 抑制剂会导致HIF-1α 表达下降。GUO 等[46]通过对8 种非小细胞癌细胞的研究发现NF-κB 和HIF-1α 在EGFR 突变体调节程序性细胞死亡配体(PD-L1)表达中有协同作用，且HIF-1α 的蛋白表达与I-κB 的磷酸化水平高度相关。JIN 等[47]首次表明缺氧可以诱导内皮细胞自分泌肿瘤坏死因子α，进而通过NF-κB 依赖过程激活HIF 通路，促进内皮细胞产生血管内皮生长因子导致血管生成；而LDL 下调NF-κB 通路的多个关键成分关闭TNF-α/NF-κB/HIF 信号级联反应，导致一系列依赖HIF 的下游事件失活，减弱缺氧诱导的血管生成。ZHANG 等[48]表示过表达的长非编码RNA CPS1-IT 通过降低白细胞介素1β 从而减轻阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠的肺动脉高压，其机制与抑制依赖于NF-κB 通路的HIF-1α 转录活性有关。杨娟等[49]在研究植物雌激素影响缺氧肺部炎症浸润的机制时，发现植物雌激素削弱缺氧对膜联蛋白A1(AnxA1)基因表达的上调效应与HIF-1α 和NF-κB 的调节机制有关。根据以上结果完全有理由猜测，在低氧环境下，NF-κB 通路对HIF-1α 的表达起促进作用，并且通过介导HIF-1α 的蛋白表达过程，影响下游血管内皮生长因子的表达水平，从而诱导血管生成，改善炎症反应，见表1。但反过来，HIF-1α 如何调节NF-κB 却知之甚少。BANDARRA 等[50]提出HIF-1α 在调控促炎反应过程中对NF-κB通路起抑制作用，从而保护机体免受过度炎症反?HIF-1α 与Notch 通路 Notch 通路本质为2 个细胞间的接触反应。相邻细胞的Notch 受体配体相互作用，经过分步切割后将有活性的胞内段NICD(Notch intracellular domain)释放入胞内，并进入细胞核与转录因子CSL(CBF-1，Suppressor of hairless，Lag)结合，形成NICD/CSL 复合物，启动下游基因，限制血管生长和有丝分裂过程[51]。Notch 通路广泛参与调节信号中枢和外周淋巴器官中T 细胞和B 细胞的多个阶段的发育过程，并在先天免疫和炎症反应中发挥关键作用[52]，一旦失调将会导致许多疾病的发生。表1 ｜NF-κB 通路中关键信号分子与HIF-1α 的调控关系信号分子 与HIF-1α 的调控关系 对机体的影响NF-κB (1)p65、p50 直接与HIF-1α 启动子结合；(1)促进内皮细胞产生血管内皮生长因子，诱导血管生成；(2)NF-κB 和HIF-1α 表现为协同作用；(2)调节细胞免疫功能；(3)NF-κB活化诱导HIF-1α表达；(3)减轻缺氧导致的肺部炎症；(4)HIF-1α 转录活性依赖于NF-κB 通路，NF-κB 促进HIF-1α 的转录；(4)降低白细胞介素1β，减轻阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠的肺动脉高压；(5)HIF-1α 抑制NF-κB 通路 (5)调节细胞程序性死亡I-κB HIF-1α 的蛋白表达与I-κB 的磷酸化水平高度相关调节细胞程序性死亡KIM 等[53]对HIF 和Notch 信号通路在中枢神经系统的神经元、血管中的密切联系和相互作用得到了详细的阐述。李德龙等[54]表明Notch 信号通路在缺血再灌注损伤中被激活，其机制可能与HIF-1α 有关。MIRANDA 等[55]发现在牙源性角化囊肿中靠近囊腔的副基底层的低氧情况更严重，且这些区域HIF-1α 呈现高表达状态，同时高表达的还有Notch1，这一结果提示HIF-1α 激活了Notch1。ZOU 等[56]也表示Notch1信号是低氧时HIF-1α 诱导T 细胞急性淋巴白血病增殖、侵袭和耐药过程中所必需的。PARK 等[57]认为HIF-1α 对Notch 信号通路不是直接激活，而是由血管内皮生长因子介导的间接激活。LI 等[58]研究认为HIF-1α 通过结合与稳定NICD，激活Notch 下游基因的转录和翻译，从而参与癫痫发生过程。另外一项研究表明Notch 信号通过增强HIF-1α 的转录活性刺激糖酵解，而在常氧和低氧条件下敲除HIF-1α 基因可以减弱NICD1上调的糖酵解基因[59]。MENG 等[60]使用暴露于电离辐射的细胞评估FIH 抑制剂NOFD 的作用，发现NOFD 显著增加了下游Notch2 基因的表达。与之前报道不同的是，ITOH 等[61]研究结果表明低氧增加了特定细胞系中HIF-1α 和HIF-2α 的表达，而抑制了Notch1 的激活。大多数证据表明，HIF-1 的上调促进了Notch 的表达，甚至可以推测HIF-1 通过调控下游血管内皮生长因子的表达间接调节Notch 的表达。但仍有一部分实验结果与这一结论不同，虽然没有直接的证据表明HIF-1 上调直接抑制了Notch 的活性，但HIF-1 的上调不总是导致Notch 激活的这一事实确确实实存在。3 展望 Prospects总之，在低氧相关疾病(如呼吸系统、心脑血管、肿瘤等疾病)多个病理过程中，HIF-1α 与各信号通路相互影响，发挥重要的协同或拮抗作用，对高原医学研究会有很大的启示作用。人类对高原低氧环境的适应表现、机制及相关药理学研究一直是科研探索的热点。中国在低氧问题上的研究可追溯到20 世纪50 年代，已经取得了不容小觑的成果，而近年来的基因组研究也证实高原适应具有遗传学基础，尤其与HIF 通路及低氧反应基因(hypoxia response elements，HREs)密切相关[62]，其中西藏人具有更好的高原适应表现。 因此，探究HIF-1α 与低氧信号通路的关系将对高原医学的研究有着重要的推动作用。深入研究HIF 以及低氧信号通路的抑制剂或激活剂，可为缺血缺氧疾病的预防和治疗提供思路，为高原病的研究做出巨大贡献。作者贡献：顾霞和李文华负责综述构思设计，顾霞负责文章写作校对，赵敏、王平义、李一梅参与文献收集、分析总结，李文华负责项目指导。全体作者都阅读并同意最终的文本。经费支持：该文章接受了“国家自然科学基金项目()”“陕西省教育厅科学研究计划项目”的资助。所有作者声明，经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。利益冲突：文章的全部作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。写作指南：该研究遵守《系统综述和荟萃分析报告规范》(PRISMA 指南)。文章查重：文章出版前已经过专业反剽窃文献检测系统进行3 次查重。文章外审：文章经小同行外审专家双盲外审，同行评议认为文章符合期刊发稿宗旨。文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关协议。开放获取声明：这是一篇开放获取文章，根据《知识共享许可协议》“署名-非商业性使用-相同方式共享4.0”条款，在合理引用的情况下，允许他人以非商业性目的基于原文内容编辑、调整和扩展，同时允许任何用户阅读、下载、拷贝、传递、打印、检索、超级链接该文献，并为之建立索引，用作软件的输入数据或其它任何合法用途。4 参考文献 References[1] SEMENZA GL, WANG GL. 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文章来源：《肿瘤学杂志》 网址: http://www.zlxzzzz.cn/qikandaodu/2021/0221/359.html